כבד שומני

לאור השכיחות הגוברת של סוכרת והשמנה ברחבי העולם, ההשפעות המזיקות של מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD) הופכות לאתגר הולך וגובר לבריאות הציבור.

NAFLD היא מחלת הכבד הכרונית השכיחה ביותר בעולם המערבי. NAFLD קשור קשר הדוק להפרעות מטבוליות, כולל השמנת יתר מרכזית, דיסליפידמיה-יתר שומנים בדם, יתר לחץ דם, היפרגליקמיה-יתר סוכר בדם והפרעות מתמשכות של בדיקות תפקודי כבד.

הסיבות לנזקים לכבד ממחלת NAFLD :

• פציעה של הפטוציטים
• תהליכים דלקתיים
• פיברוזיס-צלקת

הבדיקה תיעשה בדרך כלל בביופסיה של הכבד והמחלה יכולה לנוע מצורה קלה יותר (סטאטוזיס) לצורות החמורות יותר (סטאטוהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH), פיברוזיס מתקדם, שחמת ואי ספיקת כבד).

פיברוזיס-צלקת מתקדם הוא המנבא העיקרי של תחלואה ותמותה הקשורה בכבד, ולכן יש לבצע אבחנה מדויקת של NASH ו-NAFLD. הערכה היסטולוגית עם ביופסיית כבד הינה חובה לאבחון NAFLD.

אבחון של NAFLD מוגדר כנוכחות של סטאטוזיס בכבד- יותר מדי שומן בכבד=כבד שומני, בלון ודלקת אונית עם או בלי פיברוזיס.

הטיפול בכבד שומני:

• ירידה במשקל
• שינוי תזונתי
• וטיפול בתסמונת המטבולית הבסיסית

אלו עמודי התווך של הטיפול לאחר ביסוס האבחנה. המלצות תזונתיות והתערבויות באורח חיים, ירידה במשקל והטיפול בתסמונת המטבולית הבסיסית נותרו עמודי התווך של הטיפול ברגע שהאבחנה מתבססת עם תוצאות מבטיחות אך קשה לשמור עליהן. פיוגליטזון וויטמין E מומלצים על פי הנחיות בחולים נבחרים.

לפני אמצע העשור האחרון, NASH נחשב באופן נרחב למצב חמור, המתרחש כמעט אך ורק אצל נשים עם השמנת יתר, הקשור לעתים קרובות לסוכרת מסוג 2 (T2DM), ולפרוגנוזה שפירה יחסית, שהם גורמי סיכון מנבאים למחלות לב וכלי דם, שבץ , וסוכרת.

שכיחות מחלת הכבד (NAFLD) עלתה במהירות במדינות המערב, עם שכיחות עולמית של 25%. NAFLD הופכת נפוצה יותר כמחלת כבד כרונית במדינות מערביות מתועשות, במיוחד בחולים עם השמנת יתר מרכזית, T2DM, דיסליפידמיה ותסמונת מטבולית.

מבחינת בדיקות אבחון, יש לחקור כל צורה של דלקת בכבד. הנזק הוא ביופסיית כבד. באבחון של NAFLD והפרעות נלוות, ביופסיות כבד יכולות להיות מועילות ביותר והממצאים שלה יכולים לנוע בין שקיעת טריגליצרידים כטיפות בהפטוציט לצורות נרחבות יותר של סטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). NASH מאופיין בדרך כלל בטיפות השומנים שהוזכרו קודם לכן בהפטוציטים, עם דלקת נלווית ודרגה משתנה של פיברוזיס בכבד. ברוב חולי סטאטוזיס הכבד, המחלה היא 'לא מתקדמת', אולם חלק קטן מהחולים הללו מפתחים את ה-NASH , שעלול להוביל לאי ספיקת כבד ואף לקרצינומה הפטוצלולרית .

ההנחיות בארה"ב של הנהלת NAFLD מגדירות את NAFLD כסטאטוזיס עם חדירת שומן של ≥5% בהדמיה או בהיסטולוגיה ללא אלכוהול, סמים או סטאטוזיס ויראלית. חולי NAFLD עלולים להיות עם אנזימי כבד מוגברים.

לחולים עם NAFLD יש לרוב מרכיב אחד או יותר של התסמונת המטבולית (MS) כמו:

• יתר לחץ דם מערכתי
• דיסליפידמיה
• עמידות לאינסולין או סוכרת גלויה

ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שהשמנה בטנית היא גורם סיכון ל-NAFLD ויש לקחת בחשבון גם ש-MS היא גורם סיכון ידוע בהתפתחות מחלות לב וכלי דם . בהתבסס על הספרות העדכנית נראה כי מחלות לב וכלי דם הן סיבת המוות החשובה ביותר בחולים אלו, אולם המנגנונים הפתופיזיולוגיים המקשרים בין מחלות לב וכלי דם ל-NAFLD אינם מובנים במלואם . נהוג לחשוב שתנגודת לאינסולין היא גורם שכיח בפתוגנזה המקשרת בין שתי הישויות .

יכולה להיות עליה אסימפטומטית של רמות אלנין אמינוטרנספראז (ALT) ואספראט אמינוטרנסבראז (AST) ב 90% מהמקרים, לאחר שלא נכללו גורמים אחרים למחלת כבד .

נתוני הצפייה של ארגון הבריאות העולמי בשנת 2014 מצביעים על כך שהשמנה גלובלית מתרחשת ב-15% מהנשים ו-11% מהגברים בני 18 ומעלה . מחקר שהעריך את השכיחות של NASH העריך כי בין 5.7-17% מאוכלוסיית ארה"ב מושפעת מכך.

פתופיזיולוגיה של NAFLD/NASH

פיתוח NASH הוא תהליך מורכב ודו-שלבי. בשנים האחרונות נערכו הרבה מחקרים בבעלי חיים שחקרו את הפתופיזיולוגיה של NAFLD ו-NASH, בעיקר הבדל בין מודלים תזונתיים (פרוקטוז גבוה, שומן גבוה או דיאטה חסרת מתיונין/כולין MCD)).  בהתבסס על ראיות אלו, הוצע כי התפתחות NASH היא תהליך דו-שלבי.

השלב הראשון בתהליך זה הוא שקיעת שומן בכבד שתגביר את העמידות לאינסולין.

החלק השני של תהליך זה הוא שינויים תאיים ומולקולריים הכוללים חימצון מתח וחמצון של חומצות שומן בכבד עקב מגוון גורמים (פגיעה בציטוקינים, היפראינסולינמיה, חמצון ברזל ו/או שומנים בכבד, וריאציה של המטריצה החוץ-תאית, הומאוסטזיס אנרגטי ושינוי בתפקוד מערכת החיסון) .

במצב של טרשת נפוצה, כפי שקורה עבור חולים רבים עם NASH, העלייה במסת השומן וההתמיינות האדיפוציטים ממלאת תפקיד מפתח בפיתוח תנגודת לאינסולין.

ניתן לחלק את NAFLD לשני סוגים נפרדים:

לסוג הראשון של NAFLD יש קשר צר עם תסמונת מטבולית והאמונות הנוכחיות הן שתנגודת לאינסולין היא המנגנון הפתופיזיולוגי העיקרי.

לסוג השני של NAFLD יש קשר עם פתולוגיות זיהומיות שיכולות להוביל להתרחשות של סטאטוזיס בכבד. במקרה זה זיהומים כמו הפטיטיס C ו-HIV יכולים להיות גורם, אבל זה קשור גם לתרופות (תזונה פרנטרלית כוללת, גלוקוקורטיקואידים, טמוקסיפן, טטרציקלין, אמיודרון, מתוטרקסט, חומצה ולפרואית, ויניל כלוריד) ורעלים ספציפיים או מטבוליים תורשתיים/נרכשים מחלות (למשל ליפודיסטרופיה או קכקסיה או ניתוח מעקף מעיים) .

גורמי סיכון

לאנשים עם NAFLD יש בדרך כלל מאפיינים של טרשת נפוצה, עם גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם. כפי שצוין קודם לכן, NAFLD קשור קשר הדוק לתסמונת מטבולית ולהשמנה, סוכרת מסוג 2 (T2DM) ודיסליפידמיה נחשבים לגורמי סיכון חשובים ל-NAFLD .

מחקרים הראו את השכיחות המוגברת של מחלות לב וכלי דם (CVD) בחולים עם NAFLD, עם וללא סוכרת . לפיכך, NAFLD קשור בדרך כלל לאורח חיים לא בריא, עם ראיות המצביעות על כך ששינויים באורח חיים לא בריא יכולים להפחית את רמות הטרנסמינאזות ולשפר את NAFLD .

מחקר שנערך בקרב חולים עם T2DM מצא שכיחות גבוהה יותר של מחלות כלי דם היקפיות, כלילית וכלי דם במוח בנבדקים עם NAFLD מאשר ללא, עם מחלת כלי דם כלילית, מוחי וכלי דם היקפית הייתה גדולה יותר בקרב אלו עם NAFLD מאשר בקרב אלו ללא מחלה זו, מלבד CVD רגיל. גורמי סיכון, שימוש בתרופות ומשתנים הקשורים לסוכרת . בירן ואחרים. ציינו שיש למעלה מ-20 מחקרים שפורסמו, פרוספקטיביים וגם רטרוספקטיביים, שחקרו את הקשר בין NAFLD ומחלות לב וכלי דם והגיעו למסקנה ש-CVD הוא איום ברור ונוכח, אשר ממשיך להיות מאושש במחקרים מתמשכים .

הקשר בין NAFLD לעישון שנוי במחלוקת. בסך הכל, עישון הוא גורם סיכון מרכזי להתפתחות של מחלות כרוניות, לא מדבקות (NCD) כגון סרטן, T2DM, מצבי נשימה וקרדיווסקולריים ברחבי העולם. מחקר על חולדות שמנות מצא שעשן סיגריות הגביר את החומרה ההיסטולוגית של NAFLD .

מחקר חתך של חולי NAFLD (מעשנים ולא מעשנים) מצא כי הפרופורציות של חולים עם פיברוזיס משמעותי בכבד ופיברוזיס מתקדם בכבד בקרב המעשנים היו גבוהים משמעותית מאלו בקרב הלא-מעשנים .

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 20 מחקרים שפורסמו מצאו כי עישון קשור מאוד ל-NAFLD, והמליצו על מחקרים נוספים כדי להבין את המנגנונים הבסיסיים של הקשר. עישון נחשב לגורם סיכון עצמאי להתפתחות של NAFLD, אולם מחקר חתך של 933 מטופלים (368 מעשנים ו-565 לא מעשנים כביקורות) לא מצא הבדל בשכיחות של NAFLD בשתי הקבוצות ( 22.2% לעומת 29%), וגם לא עם מעשנים כבדים (מעל 20 חפיסות סיגריות בשנה).

תסמינים וסימנים

רוב החולים עם NAFLD אינם חווים תסמינים כלשהם, אולם חלקם עשויים להתלונן על עייפות, אי נוחות ברבע העליון הימני, הפטומגליה-כבד מוגדל, -acanthosis nigricans מצב הגורם לאזורים של עור קטיפתי כהה ועבה בקפלים ובקמטים בעור וליפומטוזיס-מצבים חריגים המסומנים על ידי משקעים מקומיים של שומן או החלפת רקמה אחרת בשומן .כמות משמעותית של חולים עם שחמת יכולים להגיע למחלת כבד סופנית. כ-48-100% מהמקרים NASH יכולה להיות א-סימפטומטי ולעתים קרובות היא מתגלה במהלך הערכות רפואיות מסיבות אחרות. למרות שסטיגמטה קלינית של אי ספיקת כבד כרונית נראית לעתים רחוקות באוכלוסייה זו, מחקר אחד הראה שבזמן האבחון הייתה קיימת אצל 25% מהחולים .

לעתים קרובות מאוד אבחנה כמו NASH או NAFLD מתגלה עקב בדיקות תפקודי כבד חריגות כגון aminotransferases (ALT ו-AST) או ממצא מקרי של סטאטוזיס בכבד על ממצא בטן רדיולוגי. הפטומגליה יכולה להופיע במהלך בדיקה גופנית וזה נגרם על ידי חדירת שומן של הכבד .

ממצאי מעבדה

בעת ביצוע בדיקות מעבדה, סמני נסיוב כמו aminotransferases (AST, ALT), מוגברים בדרגה קלה עד בינונית . עם זאת, רמות AST ו-ALAT יכולות להיות לא ספציפיות בחולים עם NAFLD או מצבים קשורים. במילים אחרות, רמות AST ו-ALAT יכולות להיות מוגברות או תקינות, אך שתיהן שוללות נוכחות של NAFLD . בחולים עם NAFLD, עליות ALT שכיחות יותר מאשר עליות של AST. רמות ה-ALT נוטות להיות גבוהות יותר ב-NASH מאשר בסטאטוזיס פשוטה. רמות גבוהות של פריטין בסרום מוגברות בדרך כלל בחולים עם NAFLD, ורוויה מוגברת של טרנספרין נמצא ב-6-11% מהחולים .

סמנים נוספים לעניין הם פוספטאז אלקליין (ALP) וגורמי קרישה. בחולים עם NAFLD ALP יכול להיות חריג ואף לעלות פי 2-3 מהגבול העליון של ערכו התקין.

בנוסף, ערכי מעבדה אחרים יכולים להיות מועילים באבחון NAFLD. גם רמות אלבומין וגם בילירובין עשויות להיות גבוהות בחולים שפיתחו מחלה מתקדמת כרונית. בחולים עם שחמת כבד מדידות מעבדה של זמני קרישה עלולות להיות חריגות. לרוב חולים שפיתחו שחמת סובלים מזמן פרוטרומבין ממושך, טרומבוציטופניה ונויטרופניה נלווית .

הדמיה ב-NAFLD

במחלות כבד כגון NAFLD ו-NASH, ניתן להשתמש בשיטות הדמיה שונות כדי לבסס את האבחנה, אולם אף אחת מהן אינה משמשת באופן שגרתי להבדלה בין תת-סוגים (היסטולוגיים) של NAFLD או NASH . סריקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT), אולטרסאונד בטן (ארה"ב) או הדמיית תהודה מגנטית (MRI) יכולים לזהות מחלות כבד אלו. ממצאי הדמיה בחולים עם NAFLD כוללים אקוגניות מוגברת באולטרסאונד, ירידה בהפחתת הכבד ב-CT ואות שומן מוגבר ב-MRI.

טיפול

הטיפול ב-NAFLD ובמחלות נלוות (כולל אך לא רק מרכיבים של טרשת נפוצה) מורכב ממספר רבדים שטיפולים שמרניים וכירורגיים הם טיפולים ידועים. לעתים קרובות הטיפול בחולים עם NAFLD מורכב מהתערבות רב-מודאלית המכוונת להיבטים מרובים כמו ירידה במשקל, שינויים באורח החיים ואופטימיזציה אפשרית של תרופות.

טיפול שמרני – שינויים באורח החיים וירידה במשקל

נכון להיום, אין טיפול תרופתי ספציפי ל-NAFLD, אולם מאמינים ששילוב של מטרות טיפול (התאמות באורח חיים, הגברת פעילות גופנית והפסקת עישון/אלכוהול) יכול להועיל .

יש לעודד ולחנך חולי NAFLD, בין אם הם חיים עם השמנת יתר, לקחת חלק בגישת אורח חיים בריא, הקיימת ללא קשר לירידה במשקל .

תזונה בריאה:

• הפחתת צריכת קלוריות ומזונות בעלי אינדקס גליקמי גבוה (GI),
• צריכה מוגברת של חומצות שומן חד בלתי רוויות, חומצות שומן אומגה 3,
• צריכה מוגברת של סיבים ומקורות חלבון ספציפיים כגון דגים ועופות, יכולות להיות בעלות השפעות מועילות .
• מחקרים מצביעים על כך שתזונה ים תיכונית, המוגדרת כצריכת פחמימות מופחתת (במיוחד סוכרים ופחמימות מזוקקות) וצריכה מוגברת של חומצות שומן חד רוויות ואומגה 3, יכולה להפחית את שומן הכבד ובכך לתרום באופן חיובי לניהול של NAFLD.
• מחקר על השפעת התזונה על הסיכון והניהול של NAFLD מצא שלצריכה ממושכת של משקאות ממותקים הייתה מתאם חיובי ל-NAFLD ואנשים רבים עם NAFLD נטו לצרוך רמות גבוהות של משקאות ממותקים ובשר אדום בהשוואה לאחרים.
• דיאטה עשירה בחלבון יכולה להיות מועילה לטיפול ב-NAFLD, אך יש לשקול את מקור החלבון ולתת עדיפות לתזונה צמחונית.
• רכיבים תזונתיים אחרים יכולים להיות מועילים גם בטיפול ב-NAFLD, כמו שינויים בצריכת ויטמין E, קפאין ופוליפנולים. ויטמין E הוא ויטמין מסיס בשומן שפועל כנוגד חמצון. נתונים עדכניים תומכים בשימוש בויטמין E בחולים שאינם סוכרתיים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. עם זאת, אין להתייחס לכך כאופציה הראשונה לטיפול. יש לשקול טיפול בוויטמין E כטיפול אם שינויים באורח החיים אינם מניבים את התוצאות הצפויות עקב אי ציות או חוסר יעילות.

מחקר PIVENS הראה שתקופת טיפול של שנתיים עם ויטמין E ב-800 IU ליום בחולים מבוגרים הופכת באופן משמעותי סטאטו-הפטיטיס ומפחיתה משמעותית סטאטוזיס בכבד ואלנין aminotransferase (ALT), אך לא היו שינויים משמעותיים בפיברוזיס בהשוואה לפלסבו. בטיחות לטווח ארוך מעוררת דאגה, מספר מטא-אנליזות מצביעות על עלייה בתמותה בחולים הנוטלים תוספי ויטמין E. חלקם הראו סיכון מוגבר של 20% לשבץ דימומי; ובדיקה נוספת הציעה סיכון מוגבר לסרטן הערמונית בגברים מעל גיל 50.

• קפאין הוא נוגד חמצון חזק שעשוי לסייע בהפחתת העומס של עקה חמצונית ודלקת בכבד ועשוי לספק אפקט מגן על הכבד . מחקרים רבים קשרו בין צריכת קפה לשיפור באנזימי כבד באופן תלוי מינון אצל אנשים הנמצאים בסיכון למחלות כבד. ל-3 כוסות קפה ביום ישנו תפקיד מגן ברור אך לא פחות מ-2 כוסות על פי מחקר מטה-אנליזה.
• לבסוף, פוליפנולים הם מחלקה הטרוגנית של תרכובות שמקורן בצמח, הכוללות מספר נוגדי חמצון מסיסים בהידרו, המדווחים כמקדמי בריאות ומוצעים בטיפול בהפרעות מטבוליות שונות. פוליפנולים טבעיים קיימים בטבע ובמיוחד נמצאו בכמויות גבוהות במזונות וצמחים רבים, כגון ירקות, פירות, דגנים, תבלינים, פטריות, תה, מיקרו אצות, צמחים רפואיים, פירות בר ופרחים.

שינוי במשקל – שמרנית וכירורגית

ירידה במשקל היא הטיפול העיקרי עבור רוב החולים עם NAFLD. ירידה במשקל יכולה לשפר את הבדיקות הביוכימיות של הכבד, היסטולוגיה של הכבד, רמות האינסולין בסרום ואיכות החיים בחולים עם NAFLD.

לפי מחקרים אחרונים נראה נמצא כי ניתוח בריאטרי ומטבולי מביא לפתרון של NAFLD/NASH ברוב החולים ( 64.2% בחולים שעברו Roux-Y Gastric Bypass (RYGB) ו-5.5% בכריתת קיבה בשרוול (SG)). כמו כן הם מצאו רגרסיה של פיברוזיס הכבד הנוכחי. יש לקחת בחשבון שלפרוצדורות כירורגיות שונות יש השפעות שונות על שיפוץ פיזיולוגי לאחר ניתוח וגם עלולות להוביל לסיבוכים (הקשורים לכבד).

מסקנות

עם מגיפת ההשמנה הגוברת והשכיחות הגוברת של מצבים נלווים כמו T2DM ו-NAFLD, הטיפול בחולים אלו הפך למורכב עוד יותר. ישנן כמה שיטות טיפול, אולם חסרים מחקרים איכותיים שהשוו שיטות טיפול שונות זו לזו. בהתחשב בכך שניתוח בריאטרי נמצא בשימוש יותר ויותר, מחקרים פרוספקטיביים שעונים על השאלות הנותרות על הקשר של תנגודת לאינסולין, כבד שומני והתקדמות פיברוזיס אמורים להיות זמינים בעתיד הקרוב.